Наследственные болезни

 

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ - передающиеся потомству болезни, обусловленные изменением наследственной информации - генными, хромосомными и геномными мутациями. Термины "наследственные болезни" и "врожденные болезни" не являются синонимами. Врожденными называют болезни, к-рые выявляются с рождения; они могут быть связаны как с наследственными, так и с экзогенными факторами. Напр. пороки развития могут возникать не только при генетических нарушениях, но и в результате действия на зародыш инф. факторов, ионизирующего излучения, хим. соединений, лекарственных средств. Н. б. не всегда бывают врожденными, поскольку многие из них проявляются не сразу после рождения, а спустя несколько лет, иногда десятилетий (напр. хорея Гентингтона развивается в возрасте старше 40 лет). В качестве синонима термина "наследственные болезни" не следует также употреблять термин "семейные болезни", т. к. последние могут быть обусловлены не только наследственными факторами, но и условиями жизни или профессиональными традициями семьи.

Известно ок. 3 тыс. наследственных болезней и синдромов, определяющих довольно значительный "генетический груз" человечества. Н. б. подразделяют на три основные группы: моногенные, обусловленные дефектом одного гена; полигенные (мультифакторные), связанные с нарушением взаимодействия нескольких генов и факторов окружающей среды; хромосомные, возникающие вследствие изменения количества или структуры хромосом.

Моногенные болезни чаще всего обусловлены мутацией структурных генов; этиол, роль мутаций генов-регуляторов при нек-рых болезнях доказана лишь косвенно. По типу наследования моногенные болезни делят на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с полом (см. Наследственность). При аутосомно-доминантном типе наследования действие мутантного гена проявляется практически всегда. Вероятность развития болезни в потомстве составляет 50%. Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой. Один из родителей больного ребенка обязательно болен. По аутосомно-доминантному типу наследуются гл. обр. болезни, в основе к-рых лежит нарушение синтеза структурных белков или белков, выполняющих специфические функции (напр. гемоглобина). К ним относят нек-рые наследственные заболевания почек, Марфана синдром, гемохроматоз, нек-рые виды желтухи, нейрофиброматоз, миоплегию семейную, талассемию и ДР.

При аутосомно-рецессивном типе наследования мутантный ген проявляется только в гомозиготном состоянии, когда один рецессивный ген ребенок получает от отца, а второй - от матери. Вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой. Родители больных детей могут быть внешне здоровы, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена. Аутосомно-рецессивный тип наследования наиболее характерен для болезней обмена, при к-рых нарушена функция одного или нескольких ферментов (см. Энзимопатии).

Рецессивное наследование, сцепленное с Х-хромосомой, заключается в том, что действие мутантного гена проявляется только при XY-наборе половых хромосом, т. е. у мальчиков (девочки имеют половой набор XX). Родители больного ребенка могут быть здоровы, но если мать является носительницей мутантного гена, вероятность рождения больного мальчика составляет 50%; девочки в этом случае рождаются здоровыми, но половина из них является носительницами мутантного гена (так наз. кондукторы). Часто болезнь обнаруживается у сыновей сестер больного или его двоюродных братьев по материнской линии. Больной отец не передает болезнь сыновьям, дочери же могут болеть только в случае, если и мать является носительницей мутантного гена. Этот тип наследования характерен для прогрессирующей мышечной дистрофии типа Дюшенна, гемофилии А и В, болезни Гунтера (см. Мукополисахаридозы) и др.

Доминантное наследование, сцепленное с Х-хромосомой, заключается в том, что действие доминантного мутантного гена проявляется в любом наборе половых хромосом (XX, XY, ХО и др.), т. е. независимо от пола. Более тяжело заболевание протекает у мальчиков. Один из родителей больного ребенка обязательно болен. Среди детей больного мужчины все сыновья здоровы, а дочери больны. Больные женщины передают измененный ген половине сыновей и дочерей. Данный тип наследования прослеживается при рахитоподобном заболевании - фосфат-диабете (см. Рахит).

По фенотипическому проявлению моногенные Н. б. делят на болезни обмена веществ, обусловленные отсутствием или снижением активности одного или нескольких ферментов; болезни, связанные с нарушением синтеза структурных белков; иммунопатологию; болезни, обусловленные нарушением синтеза транспортных белков; патологию свертывающей системы крови, переноса веществ через клеточные мембраны, синтеза гормонов, репарации ДНК. Наиболее обширную и изученную группу моногенных Н. б. составляют болезни обмена веществ (энзимопатии). Первичный дефект фермента расшифрован примерно при 150 энзимопатиях. Нарушение синтеза структурных белков (белков, выполняющих пластические функции) - вероятная причина таких заболеваний, как остеодисплазия (см. Кость) и остеогенез несовершенный. Есть данные об определенной роли этих нарушений в патогенезе наследственных нефритоподобных заболеваний - синдрома Альпорта (характеризуется гематурией, тугоухостью) и семейной гематурии. Генная мутация может привести к патологии иммунной системы (см. Иммунодефицитные состояния); наиболее тяжело протекает агаммаглобулинемия, особенно в сочетании с аплазией вилочковой железы. Нарушение синтеза гемоглобина - транспортного белка крови, обусловленное генной мутацией, лежит в основе развития серповидно-клеточной анемии (см. Гемоглобинопатии). Известен ряд мутаций генов, контролирующих синтез факторов свертывания крови (см. Свертывающая система крови). Генетически детерминированные нарушения синтеза VIII, IX или XI факторов свертывания крови приводят соответственно к развитию гемофилии А, В или С. Примером заболевания, вызванного наследственным дефектом переноса веществ через клеточные мембраны, может служить цистинурия, обусловленная нарушением мембранного транспорта цистина и диаминокарбоновых кислот (аргинина, лизина и орнитина) в почках и кишечнике. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется повышением экскреции цистина с мочой, развитием нефролитиаза и интерстициального нефрита. К заболеваниям, связанным с генетическим дефектом синтеза гормонов, относят наследственный гипотиреоз, обусловленный нарушением синтеза тиреоидных гормонов. В стадии изучения находятся заболевания, в основе к-рых лежит недостаточность механизмов репарации ДНК (восстановления ее измененной молекулы). Нарушение репарации ДНК установлено при ксеродерме пигментной, анемии Фан-кони (см. Анемии), системной красной волчанке и нек-рых других болезнях.

Частота моногенных болезней среди новорожденных в целом составляет 2: 1000-10: 1000. Наиболее распространенными моногенными болезнями в СССР и странах Западной Европы являются муковисцидоз - 1: 2000; синдром нарушенного кишечного всасывания (см. Пищеварение, нарушения) - 1: 3000; адреногенитальный синдром - 1: 5000- 1: 11 000; гемофилия - 1: 10 000; фенилкетонурия, обусловленная отсутствием или недостаточностью ферментов, участвующих в обмене аминокислоты фенилаланина, - 1: 12 000-15 000; цистинурия - 1: 14 000; гистидинемия, связанная с недостаточностью гистидазы, расщепляющей аминокислоту гистидин, - 1: 17 000; галактоземия - до 1: 18 000.

Полигенные (мультифакторные) болезни, или болезни с наследственным предрасположением, обусловлены взаимодействием нескольких генов (полигенные системы) и факторов окружающей среды. К этим болезням относят подагру, нек-рые формы сахарного диабета (см. Диабет сахарный ), конституционально-экзогенное ожирение, гипертоническую болезнь, многие хрон, болезни почек, печени, жел. - киш. тракта, аллергические заболевания и др. Полигенные болезни наблюдаются примерно у 20% населения; патогенез их изучен недостаточно. Предполагают, что они чаще проявляются при постоянном воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды (нерациональное питание, переутомление и др.). Отклонения от нормальных вариантов строения структурных, защитных и ферментных белков могут определять существование у детей диатезов. Большое значение имеет выявление так наз. маркеров наследственной предрасположенности к определенному заболеванию. Напр. аллергический диатез может быть диагностирован на основании повышенного содержания в крови иммуноглобулина Е и повышенной экскреции метаболитов триптофана с мочой. Определены биохим, маркеры наследственной предрасположенности к сахарному диабету (снижение толерантности к глюкозе, определение иммунореактивного инсулина), конституционально-экзогенному ожирению и гипертонической болезни (повышение содержания липопротеинов в крови - гиперлипопротеинемия). Связь с антигенами тканевой совместимости (HLA) обнаружена примерно для 90 заболеваний человека, многие из к-рых характеризуются иммунными нарушениями. Установлено, что для лиц с тканевым антигеном HLA-B8 высок риск заболевания хрон, гепатитом, целиакией и миастенией; для лиц с антигеном HLA-A2 - хрон, гломерулонефритом, лейкозом; HLA-DW4 - ревматоидным артритом; HLA-DR3 и HLA-DR4 - сахарным диабетом.

Хромосомные болезни обусловлены геномными (изменение общего числа хромосом) и хромосомными (структурная перестройка хромосом) мутациями. Если они произошли в половых клетках, то изменения передаются всем клеткам организма - развиваются так наз. полные формы хромосомных болезней. В тех случаях, когда мутация возникла на ранних стадиях дробления зародыша, аномалии числа или структуры хромосом будут наблюдаться только в части клеток организма, и заболевание проявится в неполной, или мозаичной, форме. Частота хромосомных болезней у новорожденных примерно 6: 1000. У недоношенных детей эти болезни можно обнаружить в 3-4 раза чаще, чем у родившихся в срок, частота их достигает 20-25 случаев, на 1000. Наиболее часто наблюдаются хромосомные болезни, обусловленные трисомией (появлением дополнительной хромосомы в одной из пар хромосом), напр. Дауна болезнь, характеризующаяся трисомией 21-й пары хромосом. При отсутствии одной из половых хромосом (половой набор ХО) развивается синдром Шерешевского-Тернера (см. Шерешевского-Тернера синдром). Родители детей с хромосомными болезнями часто здоровы. Все трисомии представляют собой спорадические случаи, т. е. следствие вновь возникших мутаций. Половина всех случаев структурных перестроек хромосом - семейные случаи.

Риск повторного проявления большинства хромосомных болезней в семье не превышает 1%. Исключение составляют болезни, обусловленные транслокациями (переносом фрагмента одной хромосомы на другую), при к-рых степень риска повторного рождения больного ребенка достигает 30% и более. Вероятность появления хромосомных мутаций и риск рождения больного ребенка резко увеличивается у женщин старше 35 лет.

Клин, классификация Н. б. построена по органному и системному принципу и не отличается от классификации приобретенных болезней. Согласно этой классификации выделяют Н. б. нервной и эндокринной систем, легких, сердечно-сосудистой системы, печени, жел. - киш. тракта, почек, системы крови, кожи, уха, носа, глаз и др. Такая классификация условна, т. к. при большинстве Н. б. в патол, процесс вовлекается несколько органов или наблюдается системное поражение тканей.

Диагноз ряда Н. б. (напр. болезни Дауна, гемофилии, адреногенитального синдрома) не представляет затруднений и основывается на данных, полученных в результате общеклинического обследования. Однако в большинстве случаев при диагностике возникают серьезные трудности в связи с тем, что многие Н. б. по клин, проявлениям сходны с приобретенными болезнями - так наз. фенокопиями наследственных болезней.

Подозрение на Н. б. должно возникать при рождении ребенка с пороками развития, низкими массой тела и ростом относительно срока беременности. При Н. б. гл. обр. хромосомных, могут наблюдаться признаки Дисплазии или стигмы дисэмбриогенеза: эпикант (вертикальная складка кожи у внутреннего угла глаз), гипертелоризм (увеличенное расстояние между глазами), аномалии формы черепа, в т. ч. лицевого ("птичье", "кукольное" лицо, седловидный нос), готическое небо, аномалии прикуса и Дисплазия зубов, нарушение формы ушных раковин, укорочение пальцев кистей и стоп, варусное искривление V пальца кисти, "сандалевидная" щель (увеличенное расстояние между I и II пальцами стоп) и др. Нередко дети с Н. б. отстают в физическом и психическом развитии, при патологии половых хромосом отмечается нарушение полового созревания.

Наследственный характер патологии необходимо исключить при атипично протекающих и хрон, заболеваниях. При подозрении на Н. б. генетическое обследование больного начинается с получения подробных клинико-генеалогических данных на основании опроса о состоянии здоровья ближайших и отдаленных родственников, а также специального обследования членов семьи, что позволяет составить мед. родословную больного и определить характер наследования патологии (см. Медицинская генетика).

Для диагностики большинства Н. б. требуются сложные методы исследования, выполнение к-рых возможно лишь в специальных центрах: исследование хромосомного набора, биохим, и цитохим, исследования, электронная микроскопия клеток и т. д. Для диагностики болезней, вызванных недостаточностью ферментов, исследуют их активность в плазме, клетках крови, культуре тканей, в материале, полученном при биопсии органов; в крови и моче производят полуколичественное и количественное определение продуктов обмена веществ. Вводятся в практику методы генно-инженерной диагностики наследственных болезней.

Во многих странах, в т. ч. в СССР (в крупных городах), введено массовое обследование всех новорожденных и детей более старшего возраста с целью выявления наследственной патологии (массовый скрининг), а также обследование детей из специализированных учреждений (соматических, психоневрологических, офтальмологических и других стационаров) - селективный скрининг. На начальном этапе обследования применяют простые полуколичественные методы исследования, а при получении положительных результатов - более сложные аналитические методы. Массовые обследования детских контингентов (особенно новорожденных) позволяют выявлять наследственные нарушения обмена (напр. фенилкетонурию) в доклинической стадии, когда диетотерапия и соответствующие лекарственные средства способны предупредить развитие тяжелой инвалидности.

Разработка новых методов культивирования клеток, биохимическое и цитогенетическое исследования сделали возможной дородовую (пренатальную) диагностику Н. б. в частности всех хромосомных болезней и болезней, сцепленных с Х-хромосомой, а также целый ряд наследственных нарушений обмена веществ. Результаты исследования могут служить показанием для прерывания беременности или начала лечения аномалий обмена еще во внутриутробном периоде. Пренатальная диагностика Н. б. показана в тех случаях, когда у одного из родителей обнаруживается структурная перестройка хромосом, когда возраст беременных женщин превышает 35 лет и когда в семье прослеживаются доминантно наследуемые заболевания или существует высокий риск возникновения наследственных болезней. С целью пренатальной диагностики Н. б. производят исследование околоплодных вод, полученных с помощью амниоцентеза. При хромосомных болезнях в культуре клеток, полученных из околоплодной жидкости, можно выявить структурные перестройки хромосом, при болезнях обмена - биохим, нарушения (гл. обр. недостаточность ферментов). Разработана пренатальная диагностика многих болезней обмена липидов, мукополисахаридов, углеводов, аминокислот, нуклеиновых кислот.

Основными методами патогенетического лечения наследственных болезней обмена является диетотерапия; заместительная терапия ферментами (гл. обр. при недостаточности ферментов жел. - киш. тракта); индуцирование синтеза ферментов с помощью хим. препаратов, гормонов и витаминов.

Заместительная терапия препаратами иммуноглобулина, обогащенными антителами или определенными классами иммуноглобулинов, проводится при лечении наследственной патологии иммунной системы, связанной с дефицитом иммуноглобулинов. Для лечения наследственных эндокринных заболеваний проводят заместительную гормональную терапию. Так, напр. при адреногенитальном синдроме назначают кортикостероиды, при гипотиреозе - тиреоидин, при сахарном диабете - инсулин.

Успехи хирургии определили высокую эффективность оперативного лечения Н. б. и врожденных пороков развития. Перспективно внедрение в практику лечения Н. б. методов трансплантации, что позволит не только заменить органы, подвергшиеся необратимым изменениям, но и осуществлять пересадки с целью восстановления синтеза белков и ферментов, отсутствующих у больных. Большой научно-практический интерес может представить трансплантация иммунокомпетентных органов (вилочковой железы, костного мозга) при лечении разных форм наследственной недостаточности иммунитета.

Одним из методов лечения Н. б. является назначение препаратов, связывающих токсические продукты, образующиеся в результате блокирования определенных биохим, реакций. Так, для лечения гепатоцеребральной дистрофии применяют препараты, образующие растворимые комплексные соединения с медью (унитиол, пеницилламин). Комплексоны, специфически связывающие железо, находят применение при лечении гемохроматоза, а комплексоны, образующие растворимые комплексные соединения кальция, - при лечении наследственных поражений почечных канальцев, сопровождающихся нефролитиазом. При гиперлипопротеинемиях применяют холестирамин, связывающий холестерин в кишечнике и препятствующий его реабсорбции. Разрабатываются методы лечения Н. б. с применением генетической инженерии. Больные с Н. б. должны находиться под диспансерным наблюдением.

Прогноз серьезный: 15-30% летальных исходов у детей первого года жизни связано с наследственной патологией. Многие Н. б. приводят к тяжелой инвалидности. Раннее распознавание и патогенетическое лечение ряда Н. б. (гл. обр. болезней обмена) позволяют предотвратить развитие необратимых морфол, изменений и значительно продлить жизнь больного.

Профилактика заключается в совершенствовании медико-генетической помощи населению (см. Медико-генетическое консультирование). Большое значение имеют развитие мед. генетики, широкое внедрение методов пренатальной диагностики, использование генно-инженерных методов в целях диагностики и для разработки леч. препаратов.

Ю. Е. Вельтищев.

Краткая Медицинская Энциклопедия. издательство "Советская Энциклопедия", издание второе, 1989, Москва

Главный редактор: академик Б. В. Петровский. Краткая Медицинская Энциклопедия. 1989 .

 



  • На главную