НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

 

ЛЁГКИХ У ДЕТЕЙ.

М. А. Фадеева, Л. В. Симонова.

Кафедра детских болезней №2 педиатрического факультета с курсом гастроэнтерологии и диетологии ФУВ, РГМУ.

Частота выявляемой наследственной патологии легких в структуре болезней органов дыхания у детей по данным разных авторов колеблется от 0,6% до 6%. Несмотря на то, что это очень редкая патология, именно наследственные заболевания легких (НЗЛ) представляют собой один из наиболее сложных разделов современной пульмонологии в диагностическом, патогенетическом и терапевтическом плане. Распознавание этих болезней представляет немалые трудности: от момента появления первых жалоб до постановки правильного диагноза проходит несколько месяцев, а иногда и лет. Вместе с тем, именно четкое определение истинного характера патологического процесса обеспечивает успех терапевтических мероприятий.

Наследственно обусловленные легочные заболевания могут представлять собой изолированное поражение легких или же быть отражением общих наследственных процессов, при которых изменения в легких являются лишь одним из их проявлений.

К собственно наследственным заболеваниям легких относят моногенно наследуемые болезни (в основном с аутосомно-рецессивным типом наследования), такие как синдром Хаммена-Рича (идиопатический фиброз легких), легочный альвеолярный протеиноз, семейный спонтанный пневмоторакс, синдром Картагенера, изолированный легочный гемосидероз (синдром Целена-Геллерстедта), синдром Гудпасчера. Поражение легких может быть одним из проявлений таких наследственно обусловленных болезней, как синдром Марфина, Элерса-Данлоса, когда наследуемая дисплазия соединительной ткани на легочном уровне проявляется развитием бронхоэктазов, деформациями грудной клетки. Большая группа первичных иммунодефицитных состояний среди многообразия клинических проявлений с высокой долей постоянства имеет бронхо-легочные поражения. Типичным наследственным заболеванием с полиорганными проявлениями, среди которых часто встречается поражение органов дыхания, является муковисцидоз, альфа–1–антитрипсиновая недостаточность.

В клиническом аспекте больные с наследственной патологией легких наблюдаются, как правило, в группе пациентов с хроническими бронхо-лёгочными заболеваниями. Однако НЗЛ имеют общие черты, знание которых помогает правильной диагностике. Они следующие:

1. Начало заболевания соответствует раннему детскому возрасту;

2. Двусторонняя и диффузная локализация патологического процесса в легких;

3. Неуклонное прогрессирование патологического процесса, несмотря на проводимое лечение;

4. Ранняя инвалидизация пациентов;

В клинической практике принята патогенетическая классификация, согласно которой все наследственно обусловленные заболевания легких делят на 3 группы:

1. Заболевания, протекающие с преимущественным развитием пневмосклероза, легочной гипертензии и легочного сердца:

- идиопатический гемосидероз легких (синдром Целена-Геллер-стедта);

- синдром Гудпасчера;

- синдром Гейнера;

- идиопатический фиброзирующий альвеолит (синдром Хаммена-Рича);

- альфа-1-антитрипсиновая недостаточность;

2. Заболевания, при которых поражение легких происходит преимущественно по типу бронхоэктазов с выраженной гнойной интоксикацией и резким нарушением бронхиальной проводимости:

- первичные иммунодефицитные состояния;

- синдром Картагенера;

- синдром Марфана;

- синдром Элерса-Данлоса;

3. Заболевания, при которых оба патогенетических механизма сочетаются между собой в одинаковой степени:

- муковисцидоз;

Распространенность наследственных болезней легких в структуре больных с хроническими бронхо-легочными заболеваниями по данным различных авторов достигает 27%. Первое место в этом списке заслуженно принадлежит муковисцидозу, на который приходится половина всех случаев наследственных болезней лёгких.

Муковисцидоз (МВ) или кистофиброз поджелудочной железы - частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза, характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз.

Первое описание МВ относится к 1905 г (Ландштейнер). В 1938 г врач-патологоанатом D. A nd erson, изучив истории болезни всех больных с МВ, выдвинула гипотезу о наследственном характере заболевания, выделила заболевание в самостоятельную нозологическую единицу, предположила поражение всех эндокринных желез, подробно описала клиническую картину и дала болезни название “кистофиброз поджелудочной железы”, а несколько позже в соавторстве с Hodges установила аутосомно-рецессивный тип наследования данного заболевания. В 1945 г. немецкие ученые во главе с S. Farber предложили название «муковисцидоз», что в буквальном переводе означает «густая вязкая слизь». В 1953 г A. di Sant Agnese обнаружил падение электролитов (натрия и хлора) в крови у больных с муковисцидозом в жаркое время года и повышенные концентрации натрия и хлора в потовой жидкости. На основании этого открытия в конце 50-х годов T. Gibson и A. Cooke разработали метод пилокарпинового ионофореза для стимуляции потоотделения с последующим определением содержания хлоридов пота, по сей день являющегося золотым стандартом диагностики МВ.

В ноябре 1985 г тремя интернациональными научно-исследова-тельскими группами с помощью молекулярных зондов-маркеров локализован ген МВ в середине длинного плеча 7 аутосомы, а в 1989 г L. Tsui и J. Riordan изолировали ген МВ, расшифровали его структуру, состоящую из 27 экзонов и 250 000 пар оснований.

К 2000 г во всем мире насчитывалось 45 000 больных муковисцидозом. Ранее средняя продолжительность жизни больных МВ составляла не более 5 лет и данное заболевание являлось чисто педиатрической проблемой. С ростом медицинских знаний и улучшения помощи сегодня в таких высокоразвитых странах как Англия, США, Канада продолжительность жизни пациентов достигла 40 лет. В России - 16 лет. В Москве и Санкт-Петербурге - 23,6 лет.

Частота встречаемости МВ в России невелика и составляет 1: 12 000 новорожденных. В таких странах как Франция, Англия, Германия - 1 на 2000-2500 новорожденных, в США 1 на 4000-5000 чел. МВ крайне редок у коренного населения стран Азии и Африки - менее 1 на 100 000 чел.

Ежегодно в Москве рождается 10 больных МВ, по России эта цифра достигает 300 человек в год. Сегодня в России насчитывается 1600 больных муковисцидозом, из них 200 человек - жители Москвы и Московской области. Однако, по данным научных исследований, людей с этим заболеванием в России должно быть, как минимум, в три раза больше. У части больных МВ не диагностируется, либо диагноз ставится в поздние сроки заболевания. Пациенты с муковисцидозом могут наблюдаться с такими диагнозами как “повторные и/или затяжные пневмонии”, “бронхообструктивный синдром”, “стеаторея”, “синдром дистальной интестинальной обструкции”, “отставание в росте и весе”. Таким больным необходимо уделять особое внимание, чтобы во время ставить правильный диагноз и начинать проводить адекватную терапию.

С целью улучшения помощи в стране создаются Региональные центры диагностики МВ, в том числе и пренатальной. В этих центрах проводится лечение и реабилитация больных МВ, инвалидов с детства. Число наблюдаемых больных в Российском центре МВ в Москве, который работает уже более 30 лет на базе РДКБ, составляет более 1600 человек. На активном диспансерном наблюдении - более 500 человек, 26% из них старше 16 лет.

МВ - это заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Если родители являются гетерозиготными, то риск рождения больного ребенка составляет 25%. При последующих беременностях риск тот же (риск не имеет памяти). Клинические проявления заболевания развиваются только у гомозигот. В настоящее время выделено более 1000 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов МВ. Определен список из 33 “частых” мутаций, к которым относят D F 508, G542 X, G551D, R553X, W1282X, N 1303K и т. д. В России более половины всех случаев МВ (53,2%) представлены мутацией D F508, характеризующейся тяжелым течением, выраженным бронхо-лёгочным процессом и поражением поджелудочной железы.

Патогенез. Мутация гена в гомозиготном состоянии приводит к нарушению синтеза белка в мембранах железистых клеток, через которые происходит пассивный транспорт ионов хлора. Этот белок называют муковисцидозным трансмембранным регулятором (МВТР). Он локализуется в мембране железистых клеток, выстилающих выводные протоки поджелудочной железы, кишечника, бронхолегочной системы, урогенитального тракта и регулирует электролитный (преимущественно хлоридный) транспорт между этими клетками и межклеточной жидкостью. При нарушении процесса прохождения ионов хлора через апикальную часть клеток железистого эпителия увеличивается реабсорбция натрия железистыми клетками, нарушается их электролитный состав и дегидратируется секрет экзокринных желез. Возникновение большинства клинических проявлений связано именно с секрецией очень вязкой и густой слизи с измененными физико-химическими свойствами. Затруднение оттока очень вязкого секрета ведет к его застою, расширению выводных протоков желез, атрофии железистой ткани и прогрессирующему фиброзу.

В бронхо-легочной системе выработка большого количества вязкого секрета приводит к сужению просвета или обтурации бронхов, инфицированию и развитию гнойного воспаления. Из-за нарушения “функции цилиарного эскалатора” нарастает обструкция мелких бронхов и интенсификация инфекционного процесса. Формируется порочный круг: обструкция - инфекция - воспаление. В стенках бронхов выражены признаки воспаления различной степени тяжести. Клеточные структуры разрушаются с образованием бронхиоло - и бронхоэктазов. В дальнейшем к распространенным бронхоэктатическим изменениям присоединяются признаки разрушения паренхимы легких. Это сопровождается нарастанием гипоксемии, развитием легочной гипертензии и хронического легочного сердца. Продолжительность жизни больного определяется именно поражением бронхо-легочной системы.

Сгущение секрета поджелудочной железы у плода приводит к обструкции ее протоков еще до рождения ребенка. Панкреатические ферменты продолжают вырабатываться в ацинусах в обычном количестве, но не достигают двенадцатиперстной кишки. Накопление активных ферментов приводит к аутолизу поджелудочной железы. Уже на 1-м месяце жизни ребенка pancreas - это скопление кист и фиброзной ткани - отсюда и берет свое название заболевание - кистофиброз. Неминуемым следствием становится нарушение пищеварения, расщепления и всасывания белков и жиров, задержка физического развития.

У 20% новорожденных с МВ нарушения транспорта натрия, хлора и воды в тонкой кишке сопровождаются развитием мекониального илеуса, развивающегося в результате закупорки дистального отдела тонкой кишки густым и вязким меконием.

В печени имеют место изменения в виде фокального или мультилобулярного цирроза, при этом обнаруживается множественная точечная обструкция мелких желчных протоков эозинофильным содержимым. Фиброз печени развивается в той или иной степени у всех больных МВ, а в 5-10% наблюдений он прогрессирует до тяжелого цирроза с портальной гипертензией. Поражение печени может проявляться также в виде желчнокаменной болезни (у 10% пациентов по данным мировой литературы).

Секрет потовых желез у больных МВ характеризуется повышенным содержанием натрия и хлора. Такая аномалия выявляется уже при рождении и сохраняется на протяжении всей жизни пациента. На этой особенности основана диагностика МВ. В условиях жаркого климата чрезмерная потеря солей чревата электролитными расстройствами, метаболическим алкалозом и развитием теплового удара.

Более чем у половины больных МВ мужского пола (57%) развивается азооспермия, связанная с врожденным отсутствием, атрофией или обструкцией семенного канатика. Указанные аномалии встречаются у части мужчин - носителей гена МВ. У пациентов женского пола нередко бесплодие: повышенная вязкость отделяемого цервикального канала матки затрудняет миграцию сперматозоидов.

В слюнных железах, особенно в подъязычной, определяются кистофиброзные изменения, сходные с таковыми в поджелудочной железе.

Клиническая картина МВ разнообразна, зависит от типа мутации, возраста ребенка, тяжести поражения отдельных органов и систем, развития осложнений, а также адекватности терапии.

Выделяются следующие основные клинические формы МВ:

1. Смешанная, с поражением ЖКТ и бронхо-легочной системы (75-80%);

2. Преимущественно легочная (15-20%);

3. Преимущественно кишечная (5%);

4. Мекониальная непроходимость (5-10%);

5. Атипичные и стертые формы (1-4%)

Некоторые авторы в качестве основных форм выделяют также печеночную форму с явлениями цирроза, портальной гипертензии и асцита, и изолированную электролитную (псевдосиндром Барттера).

У большинства пациентов первые проявления МВ появляются в грудном возрасте. Симптоматика в значительной степени зависит от типа мутации. Для мутации D F 508 характерна смешанная форма заболевания, раннее проявление болезни, тяжелое течение. По мере увеличения средней продолжительности жизни пациентов чаще регистрируются осложнения - сахарный диабет и тяжелая печеночная патология.

У одних пациентов заболевание прогрессирует быстро, у других (при «мягких» мутациях и при рано начатом лечении) отмечается благоприятная динамика и они доживают до взрослого возраста. Точная прогностическая оценка исхода МВ невозможна, даже если установлен тип мутации.

При муковисцидозе существуют возрастные особенности клинической картины заболевания. Так, для периода новорожденности наиболее характерно выявление интестинальной обструкции (мекониальный илеус), сухой, редкий кашель.

70-80% детей с мекониальным илеусом больны муковисцидозом! Поэтому каждому новорожденному с мекониальным илеусом необходимо проводить потовую пробу и другие диагностические тесты для исключения МВ!

На первом году жизни в типичных случаях у ребенка, больного МВ, отмечаются разной степени выраженности респираторный, кишечный синдромы и задержка физического развития при наличии повышенного аппетита;

Респираторный синдром характеризуется сухим и редким кашлем, который со временем становится хроническим, коклюшеподобным, частым и малопродуктивным из-за вязкого бронхиального секрета. Постепенно развивается обструктивный бронхит. Приступы кашля могут провоцировать рвоту. При клиническом осмотре можно выявить учащенное дыхание, увеличение передне-заднего размера грудной клетки (эмфизема), слабо выраженное, но стойкое втяжение нижних межреберных мышц. Аускультативно выслушиваются как сухие, так и влажные разнокалиберные хрипы. Рентгенологически выявляется уплотнение стенок бронхов, ателектазы, причем поражение верхней правой доли относится к диагностическим признакам МВ. У многих детей уже на первом году жизни развивается пневмония, имеющая затяжное течение, переходящая в дальнейшем в хроническую. Формируется пневмосклероз.

Кишечный синдром характеризуется специфическим характером кала - маслянистый, зловонный с непереваренными остатками пищи, трудно смывающийся с горшка, пеленок, имеющий видимые примеси жира. Недостаточность поджелудочной железы, мальабсорбция и стеаторея неуклонно прогрессируют и приводят к развитию дефицита жирорастворимых витаминов.

Наличие у грудного ребенка любого из 3 синдромов (респираторного, кишечного или отставания в физическом развитии) являются показаниями для проведения тестов на МВ!

Иногда родители замечают чрезмерно соленый вкус пота или кристалики соли на коже ребенка - это важный признак МВ!

В дошкольном возрасте у этих больных, как правило, имеется стойкое и обширное поражение легких, кишечный синдром, выраженная недостаточность питания. У детей раннего и дошкольного возраста может быть выпадение прямой кишки при натуживании или во время приступа кашля.

В школьном возрасте имеются выраженная недостаточность питания, отставание в физическом развитии. Респираторный синдром в виде хронического обструктивного бронхита, бронхоэктазов с частыми обострениями по бронхитическому или пневмоническому типу. Наиболее часто инфекционно-воспалительный процесс обусловлен синегнойной колонизацией. Развивается легочное сердце. Выражен кишечный синдром в виде диареи, чередующейся с запорами, выпадение прямой кишки. Могут быть эпизоды дистальной интестинальной обструкции: боли в животе, рвота, пальпируемые каловые массы. Иногда выражена гепатомегалия за счет холестаза, прогрессирует цирроз печени (появляются признаки портальной гипертензии). В редких случаях развивается сахарный диабет.

При «мягких» мутациях гена муковисцидоза начальные признаки заболевания чаще проявляются после года, могут быть выражены не все синдромы, течение заболевания менее тяжелое. Эти пациенты длительное время наблюдаются с диагнозами: «хронический или рецидивирующий бронхит», «хронический панкреатит», «гепатомегалия неясной этиологии» и др. Муковисцидоз у них диагностируется лишь при тщательном обследовании.

Диагноз МВ устанавливается на основании типичных клинических проявлений заболевания и подтверждается высоким уровнем натрия и хлора в секрете потовых желез (потовая проба).

У здоровых людей концентрация натрия и хлора в секрете потовых желез не более 40 ммоль/лл. У подавляющего большинства детей с МВ концентрация хлора выше 80 ммоль/л, но диагностическим уровнем считается 60 ммоль/л. Если концентрация хлора колеблется в пределах от 40 до 60 ммоль/л, то пробу повторяют.

Стандартная методика потовой пробы разработана Гибсоном и Куком и основана на количественном ионофорезе пилокарпина с помощью слабого электрического тока для стимуляции потоотделения. В собранном поте (не менее 100 мг) определяется концентрация ионов натрия и хлора. Для окончательной постановки диагноза необходимо 3-хкратное проведение потовой пробы. В настоящее время имеются аппараты, позволяющие при навеске пота 10-15мг получать точное содержание электролитов в течение 30 мин (“Макродакт” США, СМТ 10, Дания).

Известно, что у 1-2% больных МВ может протекать с нормальными показателями электролитов в поте.Если результаты потовой пробы сомнительны, но клиника МВ явная, то показано генетическое тестирование, которое заключается в идентификации мутации.

К другим чувствительным тестам, применяемым для диагностики МВ относят:

1. Измерение трансэпителиальной разницы назальных электрических потенциалов. (Nasal Potential Difference - NPD-тест). Суть метода заключается в измерении разности потенциалов между электродами, один из которых располагается на поверхности слизистой оболочки носа, второй - на предплечье. В норме разности потенциалов колеблются от 5 мV до 40 мV, у больных с МВ - 40-90мV. Изменение разности назальных потенциалов отражает основной дефект МВТР и является информативным методом диагностики МВ у детей старше 6-7 лет и взрослых.

2. При неонатальной диагностике: определяется концентрация иммунореактивного трипсина в крови новорожденного, которая в 5-10 раз превышает норму у больных МВ.

3. Пренатальная диагностика проводится в семьях, имеющих больного ребенка, и заключается в ДНК-диагностике и консультации врача-генетика . При возникновении новой беременности (не позднее 8 недель) проводят генетическую, либо биохимическую диагностику МВ. Центры дородовой диагностики МВ в Москве: Медико-генетический научный центр РАМН, родильный дом №27. Центр пренатальной диагностики есть и в С-Петербурге.

Тесты на недостаточность поджелудочной железы проводятся не столько для диагностики муковисцидоза, сколько для определения тяжести повреждения поджелудочной железы и для контроля эффективности ферментотерапии. Начинают обследование с рутинного копрологического исследования и подтверждают наличие стеатореи (при микроскопическом исследовании в кале выявляются маслянистые капельки нейтрального жира). Далее проводится липидограмма кала и липидограмма сыворотки крови, где определяются фракции жиров. Также могут быть проведены исследования по измерению концентрации фекального трипсина, обычно низкой или нулевой у больных с МВ, и анализ на общее содержание жиров в стуле, выполненный на материале, собранном в течение 3 дней на фоне диеты с известным содержанием жира. Наиболее информативный и доступный на сегодняшний день тест - на определение эластазы-1 в кале, который объективно отражает степень недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы и не зависит от проводимой заместительной ферментативной терапии. Эластаза-1 - протеолитический фермент панкреас. При физиологическом состоянии концентрация эластазы-1 в панкреатическом соке составляет 170-360 мкг/мл, что составляет 6% от всех секретируемых панкреатических ферментов. При прохождении через ЖКТ эластаза-1 не изменяет своей структуры и функции, поэтому её концентрация в каловых массах истинно отражает экзокринную функцию поджелудочной железы.

Для оценки степени поражения бронхо-легочной системы может применяться исследование функции внешнего дыхания. При МВ выявляются изменения, характерные для обструктивных и рестриктивных расстройств.

Терапия муковисцидоза в значительной мере носит симптоматический характер и включает в себя 3 основные задачи:

- очищение бронхиального дерева от вязкой гнойной мокроты

- борьба с бактериальной инфекцией дыхательных путей

- поддержание хорошего нутритивного статуса.

Обязательными составляющими лечения МВ являются:

1. Антимикробная терапия - особенно антисинегнойные препараты - фторхинолоны.

2. Муколитическая терапия (АЦЦ, флуимуцил, унитиол, амброксол. С 1993г предпочтение отдается рекомбинантной человеческой ДНКазе - Pulmozim - улучшает мукоцилиарный клиренс. Применяется в ингаляциях. Препарат очень дорогой.

3. Лечебная физкультура и кинезитерапия, постуральный дренаж и клопф-массаж - у маленьких пациентов, у детей постарше - аутогенный дренаж, активная техника дыхания, применение РЕР-маски и флаттера.

4. Ферментотерапия препаратами пожделудочной железы (Инкапсулированные гранулированные ферменты с рН-чувствительной оболочкой – «Креон», «Панцитрат», «Пролипаза», «Ультраза»). В последнее время разработаны препараты с высокой активностью ферментов «Креон 25 000», но их применение у детей до 15 лет запрещено из-за развивающихся осложнений - стриктуры толстого кишечника. Начальная доза 500-1000 ЕД липазы/кг на 1 прием пищи, 2000-6000 ЕД липазы/кг в сутки. Для детей грудного возраста - 4000 ЕД липазы на 100-150 мл молока. При приеме ферментов маленькими пациентами возможно открытие капсулы и прием гранул, смешанных с пищей или жидкостью.

5. Диетотерапия. В настоящее время не ограничивают жир. Диета высококалорийная – энергопотребление до 120-150% от возрастной нормы. В жаркое время года необходимо дополнительно подсаливать пищу.

6. Витаминотерапия.

7. Лечение осложнений (пневмоторакс, легочное сердце и т. д.)

Принципы комплексной терапии муковисцидоза в зависимости от тяжести и течения представлены в таблице 1:

 



  • На главную